あるべき姿を細胞に伝える数学

胚細胞は「開発の風景」を通り抜けて運命をたどる必要があります。 新しい発見は、彼らがいかに効果的にこれを行うかに関係している

1891年、ドイツの生物学者Hans Drieschがウニの2細胞胚を半分に分割したとき、彼は分離した細胞のそれぞれが最終的には小さいが、完全な幼虫に成長することを発見しました。 半分は開発プログラムを変更する方法を何らかの方法で「知っていました」。明らかに、この段階では、開発の完全な青写真はまだ描画されていませんでした（少なくともインクでは）。



それ以来、科学者は、そのような図面がどのように作成され、どの程度詳細であるかを理解しようとしてきました。 （彼自身を驚かせ、彼がこの質問に対する答えを見つけることができなかったことに悩まされ、必死で手を上げて、一般的にこの分野で働くことを止めました）。 特定の位置情報により、遺伝子が胚全体でオン/オフになり、その位置に基づいて特定の役割が細胞に割り当てられることが知られています。 しかし、この情報を運ぶ信号は強く、ランダムに変動しているようです-重要な指示から予想されるようにまったくありません。



「胚は騒がしい場所です」と、マサチューセッツ大学医学部のシステム生物学者であるロバート・ブリュースターは言いました。 「しかし、どういうわけか彼は、体を作成するための再現可能な明確な計画を行っています。」



同じ精度と再現性が、さまざまな細胞プロセスのノイズの海から何度も発生します。 蓄積された事実は、一部の生物学者を大胆な仮定に導きます：情報が処理される場所では、細胞はしばしば複雑な生命問題に対する良い解決策だけでなく、最適なものを見つけることができます-細胞は理論的に可能な限り複雑な環境から有用な情報を抽出します。 パリの高等師範学校の生物物理学者であるアレクサンドラ・ヴォルチャックは、「どこでも生物学で」最適なデコードの問題を述べています。



伝統的に、生物学者は生体システムの分析を最適化タスクと見なしませんでした。これらのシステムの複雑さはそれらを定量化するタスクを複雑にし、最適化する必要があるものを正確に理解するのがかなり難しいからです。 さらに、進化論では進化するシステムは時間の経過とともに向上する可能性があるとされていますが、最適なレベルに近づくという保証はありません。



それでも、研究者が細胞が何をしているのかを正確に特定できたとき、彼らの多くは、最適化の明確な兆候を見て驚いた。 このヒントは、外部刺激に対する脳の反応と、環境内の化学物質に対する微生物の反応に見られます。 そして今、最も説得力のある事実のいくつかは、Cell誌に最近発表された研究で説明されているように、ハエの幼虫の発達に関する新しい研究のおかげで現れました。

統計理解セル

科学者は何十年もの間、ショウジョウバエの幼虫を研究し、その発達過程の手がかりを探してきました。 いくつかの詳細は、最初から明確でした。遺伝子シグナルのカスケードは、頭から尾まで軸に沿って特定のシーケンスを形成します。 次に、シグナル伝達分子であるモルフォゲンが胚の組織に浸透し、最終的に体の部分の形成を決定します。



特に重要なのは、4つのギャップ遺伝子です。これらの遺伝子は、体の軸に沿って広く交差する領域で個別に発現されます。 それらが産生するタンパク質は、ペアルール遺伝子の発現を調節するのに役立ち、胚に沿って非常に正確な周期的な縞模様を作成します。 ストライプは、身体を後半のセグメントに分割するための基礎を設定します。





ギャップと遺伝子ルールのペアの遺伝子発現の比較



細胞がこれらの伝播勾配をどのように理解するかは、科学者にとって常に謎でした。 タンパク質レベルがほぼ所望の「方向」に細胞を誘導した後、後者は絶えず変化する環境を監視し、発達するにつれて絶えず調整を行い、かなり遅い段階で目的地に到着するという仮定が広まっています。 このモデルは、1956年にコンラッドハルワディントンが提案した「開発の風景」を反映しています。 彼は、セルをチューニングするプロセスと、絶え間なく増加する傾斜と分岐したパスを持つ一連の窪みに沿って転がるボールの運命とを比較しました。 ブランデース大学の物理学者であるジャネット・コンデフが説明するように、セルは位置情報を明確にするために、時間とともに、より多くの情報を取得する必要があります。



ただし、このようなシステムは事故を起こしやすいです。一部のセルは必然的に間違ったパスを選択し、復帰できなくなります。 それにもかかわらず、ハエの胚の比較は、ペアのルールによるストリップの配置が、胚の長さのわずか1％、または1つのセルの精度で、非常に小さなエラーで発生することを示しました。





プリンストン大学生物物理学者トーマス・グレゴール



これにより、プリンストン大学の研究者グループは、 トーマス・グレゴールとウィリアム・ビアレクに率いられて、何か他のものを疑うようになりました。細胞は、周期性を持たないが、破壊遺伝子の発現レベルからストライプから位置を決定するために必要なすべての情報を受け取ることができるため、そのような指示の明白なソースではありません。



それが彼らが発見したことです。



13年間、彼らは胚から胚までの各細胞のモルフォゲンと破壊遺伝子タンパク質の濃度を測定し、4つの破壊遺伝子が頭から尾までの軸に沿った各位置でどれだけ正確に発現するかを決定しました。 これらの確率の分布に基づいて、「辞書」またはデコーダーを作成しました。これは、分解遺伝子タンパク質の濃度レベルに基づいて、細胞の位置の確率的推定を提供できる網羅的なマップです。



約5年前、研究者-中でもプリンストン（現在ハーバード大学で生物物理学の博士号を守る準備をしている）としてこれらの測定を開始したマリエラペトコバと 、現在オーストリア科学技術研究所で働いているガスパーツカチクがこの比較を決定しました。最適なベイジアンデコーダー（つまり、基本的な条件付き確率に基づいてイベントの確率を計算するベイズ規則を使用するデコーダー）として機能すること。 ベイジアンプラットフォームにより、ギャップ遺伝子の発現のみに基づいて、細胞の位置に関する「最良の推測」を与えることができました。



チームは、4つの破壊遺伝子の変動を使用して、1つのセルの精度で細胞の位置を予測できることを発見しました。 ただし、これには4つすべての遺伝子に関する最大の情報以上が必要です。2つまたは3つの遺伝子のみのアクティビティに基づいて、デコーダの予測の精度ははるかに低くなります。 4つのブレーク遺伝子すべてに関する情報が少ないデコーダーバージョン（たとえば、遺伝子がオンまたはオフになったという事実にのみ応答するデコーダー）も、予測のパフォーマンスが低下しました。





ウィリアム・ビアレク、プリンストン生物物理学者



Volchakが言うように、「これらの分子勾配の濃度に関する情報が軸上の特定の位置をどれほどうまく示しているかを誰も測定したり示したりしたことはありません。」



そして、彼らはそれをやった：限られた数の分子とシステムのノイズを考慮に入れても、分解遺伝子の濃度を変化させることで、軸上の隣接する2つの細胞を頭から尾に分離するのに十分だった-そして、明らかに、遺伝的ネットワークの残りは、これを最適に伝達した情報。



「しかし、一つの疑問は常に開かれたままです。生物学は必要ですか？ -グレゴールは言った。 「それとも、私たちが測定しているだけですか？」ギャップ遺伝子に応答する調節DNA領域は、これらの遺伝子に含まれる位置情報をデコードできるように実際に設計できますか？



生物物理学者は、生物学者のノーベル賞受賞者であるエリック・ビザウスと協力して、細胞が実際に利用可能な情報を実際に使用しているかどうかをテストしました。 彼らは突然変異体の胚を作成し、若いハエの胚のモルフォゲン勾配を変化させ、破裂遺伝子の発現シーケンスを変更し、その結果、ペアのルールのストリップがシフト、消失、複製またはぼやけ始めたという事実に至りました。 研究者は、そのような場合でさえ、デコーダーが驚くほど正確に変異した表現の変化を予測できることを発見しました。 「彼らは、変異体は壊れた位置マップを持っているが、デコーダはまだそれを予測することを示した」とVolchakは言った。





エンコードされたボディプラン図面

1）発生の初期段階では、体に沿った細胞はさまざまなレベルの破裂遺伝子を経験します。

2）破裂遺伝子のレベルは、ペアルール遺伝子がアクティブになる場所を非常に正確に決定できます。

3）これはすべて、後期の身体セグメントの形成につながります。



「デコーダが他のソースから情報を受信した場合、セルはこのようにだまされないだろうと思うでしょう」とブリュースターは付け加えました。 「デコーダーは機能しません。」



研究に参加しなかったコンデュー氏によると、これらの発見は新たなマイルストーンとなります。 彼らは、提案されたデコーダーの「物理的現実」の存在について話しています、と彼は言いました。 「進化の過程で、これらの細胞は、調節DNAを使用してベイズのアプローチを実装する方法を理解しました。」



細胞がこれを正確に行う方法は謎のままです。 シカゴ大学のシステム生物学者ジョン・ライニッツ氏は、これまでのところ、「すべての物語は素晴らしく、魔法のようです」と述べています。



それでも、この研究は初期開発、遺伝子調節、そしておそらく進化について話す新しい方法を提供します。

より不均一な地形

発見は、ワディントンの開発のランドスケープの考え方を再検討する機会を提供します。 Gregorは、彼らの仕事の結果は20の質問をするか、徐々に知識を向上させる必要性に反すると述べています。 風景は「最初から不均一」だ、と彼は言った。 すべての情報はすでにそこにあります。



「どうやら、自然選択はシステムを非常に強く刺激し、細胞が物理的に可能な限界で機能するようになります」と、カリフォルニア工科大学の吸引者であるマヌエル・ラゾ・メジヤは言いました 。





Eric Wyaus、プリンストン大学生物学者、ノーベル賞受賞者



この場合の細胞の効果的な働きは単なる吸虫である可能性があります。ハエの胚は非常に急速に発達するため、この場合、進化は「すべてを非常に迅速に行うことが緊急に必要であるため、最適な解決策を見つけた」とジェームズ・ブリスコは述べていますフランシス・クリック研究所（ロンドン）から。彼は仕事に参加しなかった。 特定の一般原則の存在を確実に確立するために、研究者は、よりゆっくりと発達する種を含む他の種のデコーダをテストする必要があります。



しかし、これらの結果は、規制要素に関する多くの場合、謎である新しい興味深い質問を提起します。 科学者は、調節DNAが他の遺伝子の活性の制御をどのようにコードするかを正確に知りません。 発見は、最適なベイジアンデコーダーがここで機能し、調節遺伝子がギャップ遺伝子の結合発現の非常に小さな変化に応答することを示唆しています。 「デコーダーは規制DNAに正確に何をエンコードするのか、と尋ねるかもしれません。 -コンデヴは言った。 -そして、最適な方法で正確にデコードするものは何ですか？ この研究が登場する前に、このような質問をすることはできませんでした。」



「この研究により、この分野の次の課題はまさにこの問題になります」とブリスコは述べています。 さらに、分子レベルでこのようなデコーダを実装する方法はいくつかあります。つまり、このアイデアは他のシステムにも適用できます。 このヒントは 、中枢神経系の前駆体である脊椎動物の神経管の発達に現れました。これには、まったく異なるメカニズムが必要です。



さらに、これらの調節領域が最適な解読を必要とする場合、これは原則として進化を制限し、したがって生物全体の進化を制限する可能性があります。 「これまでのところ、私たちの例は1つしかありません。進化の結果としてこの惑星に現れた生命です」とKondev氏は述べています。 セル内のベイジアン挙動の発見は、効果的な情報処理が「私たちの意見では、生命が振る舞うべき方法で一緒に集まった原子の束を強制する一般原則」であるかもしれないことを示唆するかもしれません。



しかし、今のところこれは単なるヒントです。 「物理学者の夢」のようなものになりますが、グレゴール氏は「私たちはまだこのすべての証拠からはほど遠い」と言いました。

海底のワイヤーから脳のニューロンまで

情報最適化の概念は、電気工学に由来しています。 当初、専門家は、人々が大洋横断ケーブルを介して電話で話せるように、音をエンコードおよびデコードする最善の方法を理解することを望んでいました。 その後、チャネルを介した情報の最適な送信というより一般的な問題になりました。 脳のセンサーシステムと、入力データを測定、エンコード、およびデコードする方法の研究へのこのプラットフォームの適用は、異常ではありませんでした。



現在、一部の専門家はこの方法でセンサーシステムについて考えようとしています。 たとえば、Razo-Mehiyyaは、環境内でバクテリアが化学物質をどのように最適に感知および処理し、これが物理的形状にどのように影響するかを研究しました。 Volchakと同僚は、さまざまな侵入者を認識して対応する適応免疫システムでは、「優れた解読戦略」がどのように見えるかを尋ねました。



「最適化は審美的または哲学的なアイデアになるとは思いません。 これは非常に具体的なことです」とBialekは言いました。 「最適化の原則は、しばしば興味深いものの測定につながりました。」 彼らが正しいかどうかにかかわらず、彼はこの主題について考えることはいずれの場合にも生産的であると信じています。



「もちろん、多くのシステムでは、デコードされたプロパティは[胚の軸上の細胞]の1次元配列など、単純なものではないという難点があります」とVolchak氏は述べています。 「このタスクを定義するのは難しいです。」



このため、ビアレクと同僚が研究しているシステムはとても魅力的です。 「情報のような高レベルのアイデアが数式を導く方法についての生物学の例は多くありません」、そしてそれは生細胞の実験でテストすることができます、とKondevは言いました。



Bialekが賞賛するのは、この理論と実験の融合です。 彼は、このアプローチがこのコンテキストで進行中の作業をさらに誘導する方法を確認したいと考えています。 「まだ明らかになっていないことは、最適化の観察はあちこちで生じる好奇心であるか、そこに根本的な何かがあるのか​​」と彼は言いました。



後者が当てはまる場合、「驚くべきことです」とBriscoeは述べました。 「進化が問題を解決するための非常に効果的な方法を見つけることができるという事実は、驚くべき発見であることが証明されます。」



Kondevはこれに同意します。 「物理学者は、生命現象が、生物を構成する特定の化学、DNA、分子だけでなく、これよりも広い範囲にあることを望んでいます」と彼は言いました。 -そして、何がもっと広くなるのでしょうか？ 知りません おそらく、この作品はこの秘密のベールをわずかに高めるでしょう。」