生物学ではなく物理学が老化を避けられない

こんにちは、Habr！ 物理学ではなく、生物学ではなく老化が避けられないという記事の翻訳を紹介します。 ピーター・ホフマンによる投稿。

ナノスケールの熱物理学は、どれだけ多くの病気を治しても、私たちの絶滅を保証します

私たちの体のすべての細胞の内部は、小道、車、図書館、工場、発電所、ゴミ箱でいっぱいの人口過密の都市のようなものです。 この都市の労働者は、食物を消化したり、ゴミを出したり、DNAを修復したりするタンパク質機械を持っています。 プロテインロープに沿って2本の脚で動く分子機械の助けを借りて、商品をある場所から別の場所に移動します。 これらの機械が仕事をしている間、周囲の数千の水分子が毎秒数百万回ランダムに衝突します。 これは、物理学者がhem曲的に「熱運動」と呼ぶ現象であり、巨大な熱カオスと呼ぶ方が適切です。







こうした耐えられない状況下で、これらの分子機械がどのようにうまく仕事をすることができるのか、それは不可解です。 答えの一部は、 小さなラチェットのような細胞内のタンパク質機械が、水分子をランダムに衝突させるエネルギーを、細胞を機能させる方向の動きに変えることです。 カオスを秩序に変える。



4年前、私は生命のラチェットと呼ばれる本を出版しました。これは、分子機械がどのように細胞内に秩序を作り出すかを説明しています。 私の主な仕事は、人生がカオスに突入することをどのように回避するかを示すことでした。 驚いたことに、本の出版後まもなく、生物学的加齢を研究している研究者から連絡がありました。 身体の老化を観察することで知っていたこと以外は何も知らなかったので、最初は本のトピックと老化との関係を知りませんでした。



そして、分子機械の動作における熱的カオスの重要な役割の理解から、洞察が生まれ、私は老化した研究者にそれを老化の原動力と考えるよう奨励しました。 熱運動は、分子機械のエンジンのように短期的には有用ですが、長期的には有害になる可能性がありますか？ 実際、外部エネルギーの消費がない場合、ランダムな熱運動は秩序を破壊する傾向があります。



この傾向は、熱力学の2番目の法則で説明されています。これは、すべてが老朽化し、バラバラになっていることを示しています。 船とレールの錆; 山は海に流されています。 無生物構造は、熱運動の破壊的な力に対して無力です。 しかし、生命は異なります。タンパク質機械は絶えず細胞を修復および更新します。



これは、死との戦いにおいて、物理学の生物学的形態としての生命と対立する意味です。 それでは、なぜ生物は死ぬのでしょうか？ 加齢は生物学よりも物理学の究極の勝利ですか？ または、老化は生物学そのものの一部ですか？



老化に関する現在のレベルの研究の基礎資料を探すなら、それはピーター・メダワールirの未解決の生物学の問題かもしれません。 メダワール、ノーベル生物学賞受賞者、およびエッセイや本の機知に富んだ、時には悪名高い著者。 本の中で、メダワールは老化について2つの相反する説明を提示しました。一方では「先天性老化」、または生物学的必然性としての老化です。 1つ目は生物学、2つ目は物理学です。 先天性の老化は、老化と死が新しい世代の余地を作るために設計された進化の産物であることを意味します。



先天性老化の考えは、私たちの生涯を数える主要な時計があることを示唆しています。 そのような時計は確かに入手可能です。 最も有名なのはテロメアです -細胞が分裂するたびに短くなるDNAの小片。 テロメア研究の結果は矛盾しています;テロメアの短縮が老化の原因なのか結果なのかは不明です。 テロメアは一定値だけ減少しません。 各セル分割に該当する最小値があり、セルが何らかの方法で損傷した場合は短縮時間が短縮されます。 多くの研究者は、テロメア短縮が原因よりも老化の兆候であると考えています。

生命は致命的な戦いで生物学と物理学を対比する

メダワール自身が、「摩耗」の理論を提唱しました。これは、老化に関する物理学の観点です。 彼は、第一に、自然選択が子孫の繁殖をやめる老齢期にどのように作用するかを説明することは困難であり、自然選択は繁殖のペースに関連していると述べた。 第二に、高齢者の数を減らすために意図的に高齢者を殺す必要はありません。 チャンスは自分でできる。



メダワールは、老化には体内時計は必要ないと主張した。 その理由を説明するために、彼は生物学からではなく、実験室の試験管の例を挙げました。 チューブが時々ランダムに壊れて捨てられると仮定します。 チューブの供給を一定に保つために、新しいチューブを毎週購入しています。 数か月以内にいくつの古いチューブと新しいチューブがありますか？ 偶発的な故障の確率が年齢に依存しないと仮定し（合理的な仮定）、各チューブの年齢に応じてチューブの数のグラフを作成すると、子供のスライドに似た下降指数曲線が得られます。 加齢なしの死。 ランダムに破損したチューブの生存曲線のコンピューターシミュレーションとその指数近似（赤）。 縦軸は各年齢層のチューブの数で、横軸はチューブの週数です。



チューブは老化しませんが（古いチューブは新しいチューブよりも簡単に破損しません）、破損する確率が一定であるため、古いチューブの数が大幅に減少します。 試験管のような人々が、あらゆる年齢で等しく死ぬ可能性が高いと仮定します。 そうすると、高齢者の数も少なくなります。 確率がトリックを行います。



問題は、人間の人口のために作成された生存曲線が、メダワール管の生存曲線とは異なることです。 それらは最初はほぼ水平で、若い年齢ではわずかな損失を伴います（新生児を除く）。 その後、ある年齢から始まり、曲線は急激に低下し始めます。 そのような曲線を得るには、チューブのMedavarモデルにもう1つの仮定を追加する必要があります。時間の経過とともに、チューブには小さな亀裂が蓄積し、破損する可能性が高くなります。 言い換えれば、彼らは古くなるべきです。 故障の確率が指数関数的に増加する場合、 Gompertz-Meikheimの法則によって記述される曲線が得られます。 この法則は人間の生存曲線をよく説明しています。 試験管と同様に、この法則には一定の指数関数的に増加する故障確率が含まれています。 人々にとって、30年に達した後、7年ごとに死の確率が倍になり始めたときに指数関数的な成長が観察されます。



この指数関数的な成長の理由は何ですか？ 細胞の損傷の原因は熱運動だけではありません。 いくつかの通常のプロセス、特にミトコンドリアの代謝は理想的ではなく 、 フリーラジカル（ DNAを損傷する可能性のある反応性の高い化合物）を生成する傾向があります。 一緒に、熱ノイズとフリーラジカルの形成は、細胞損傷の背景リスクを作成します。 損傷は通常回復します。細胞が回復できない場合、自殺のプロセスであるアポトーシスが始まり、幹細胞がそれらを置き換えます。

癌やアルツハイマー病をなくすことは人生をより良くするだろうが、それは私たちを不死にすることも、私たちがもっと長く生きることさえも許さないだろう

ただし、時間の経過とともに損傷が蓄積されます。 DNAは、コピーする完全なコピーがある場合にのみ復元できます。 損傷を受けたタンパク質は向きを変え、互いにくっつき始め、 凝集体を形成します 。 細胞防御とアポトーシスが破壊されます。 「老化細胞」は臓器に蓄積し始め、 炎症を引き起こします。 幹細胞は活性化されていないか、枯渇しています。 ミトコンドリアは、DNA修復のための分子機械の機能に必要なエネルギー供給を減らすことにより損傷を受けます。 これは悪循環であり、専門用語ではポジティブフィードバックチェーンと呼ばれます。 数学的には、正のフィードバックが存在すると、リスクが指数関数的に増加し、人間の生存曲線の形状を説明できます。



科学文献には加齢について多くの説明があります：タンパク質凝集、DNA損傷、炎症、テロメア。 しかし、これらは熱的および化学的劣化の結果としての損傷の蓄積である根本原因に対する生物学的反応です。 熱効果が老化を引き起こすことを証明するために、異なる内部温度を持つ人々を観察する必要があります。 これは不可能ですが、即時の結果なしに異なる温度にさらされる可能性のある生物があります。 Natureの最近の記事で、ハーバード大学医学部のチームは、単純でよく研究された種であるC. elegans回虫の加齢の温度依存性に関する研究を実施しました。 彼らは、生存曲線の形状はほとんど変わらないが、温度の変化に応じて伸縮することを発見しました。 温度が低い個体は生存曲線が長く、温度が高い個体は寿命が短い。



さらに、生存曲線の膨張係数は、すべての科学者になじみのあるスキームに従って温度に依存していました。化学結合の破裂速度の熱運動温度への同じ依存性です。



私の研究室でさえ、絆を壊すことと人の老化との間に潜在的なつながりを見ました。 Gompertz-Meikheimの法則に初めて出会ったとき、私には奇妙に思えました。 実験室では、原子間力顕微鏡の助けを借りて、単一分子結合を維持する確率を研究しています。 この顕微鏡では、2つの分子間に作用する弱い力を測定できます。 典型的な実験では、1つのタンパク質を平らな表面に取り付け、もう1つのタンパク質を小さなバネの端に取り付けます。 2つのタンパク質を互いに結合させ、次にゆっくりとバネを引いて分子に力を加えます。 最後に、2つの分子間の結合が壊れ、これに加えられる力を測定します。



これは、さまざまな破壊力が発生するたびに、熱運動に関連付けられたランダムなプロセスです。 しかし、加えられた力の大きさに対するコミュニケーションを維持する確率の依存性のグラフは、年齢に伴う人の生存のグラフと同じに見えます。 C. elegansの結果と特に大きな類似性があります。これは、タンパク質の結合の切断と加齢、および加齢と熱の動きの関係を示唆しています。 総死亡。 左：ゴンペルツ–メイハイムの法則により近似された人の生存チャート。 右：適用された力に応じた単一タンパク質結合の保存のグラフ。 数学的には、2つの曲線の形状は同じです。



加齢加齢研究コミュニティは、加齢を病気として分類すべきかどうかを積極的に議論しています。 特定の疾患、細胞系、または分子成分を研究する多くの研究者は、自分の好きな主題が老化のマントルに覆われることを望んでいます。 しかし、多くの理由がこの可能性に反論しています。 細胞老化の発見者であるレナード・ヘイフリックは、挑発的なタイトルの記事「生物学的老化はもはや解決されていない問題ではない」 、「すべての現代の老化理論の根底にある共通の分母は分子構造の変化であり、したがって機能する」と述べている。 Hayflickによると、最終的な理由は「分子の精度の低下または分子の異常の増加」です。 この精度の低下と違反の増加は、その性質上、ランダムに、したがって異なる人によって異なるように現れます。 しかし、主な理由は同じままです。



データのこの解釈が正しければ、老化は病気ではなくナノスケールの熱物理学に還元できる自然なプロセスです。 1950年代まで、人の寿命を延ばす大きな進歩は、感染症の撲滅とほぼ完全に関連していた。感染症は、特に年齢に依存しない一定の危険因子である。 その結果、平均余命は急激に増加しました（死亡時の平均年齢）が、人間の最大寿命は変化しませんでした。 指数関数的に増加するリスクは、最終的に一定のリスクの減少を超えます。 一定のリスクに対処することは有用ですが、ある程度は一定です。一定のリスクは環境（事故、感染症）であり、指数関数的に増大するリスクのほとんどは内部の摩耗に関連しています。 癌またはアルツハイマー病をなくすことは私たちの生活を改善するでしょうが、それは私たちを不滅にすることも、私たちがはるかに長く生きることさえも許さないでしょう。



これは、何もできないという意味ではありません。 老化プロセスにおける特定の分子変化に関するさらなる研究が必要です。 これは、最初に壊れる重要な分子成分があるかどうか、およびこれらの違反がその後の失敗のカスケードにつながるかどうかを示します。 そのような重要なコンポーネントが利用可能であれば、ナノテクノロジー、幹細胞研究、または遺伝子編集を介した介入と回復の明確な目標があります。 試してみる価値があります。 しかし、私たちは明確に理解する必要があります。私たちは物理法則を決して克服しません。