100人の患者の認知能力の回復（デール・ブレデセンによる記事の翻訳）

こんにちは、Habr！ カリフォルニア大学ロサンゼルス校（UCLA）神経変性疾患部長、The End of Alzheimer's：The First Program to Prevent and Reverse Cognitive Decline（End of Alzheimer's Disease：First Prevention Program）の著者であるDale Bredesen によるオリジナル記事の翻訳をご紹介しますおよび認知回復）。 あなたがアルツハイマー病に苦しんでいる親relativeや知人がいる場合は、ここで説明するプロトコルが役立つ場合があります。

短いレビュー

以前の2つの研究では、アルツハイマー病の認知機能とMCI（軽度認知障害-軽度認知障害）およびSCI（主観的認知障害-主観的認知障害）などの認知症の状態の回復の最初の結果が得られました。 合計19人の患者が、認知機能の主観的および客観的な改善の持続を示しました。 これは、体系的でパーソナライズされた治療プロトコルを使用して達成されました。 プロトコルには、病原体または腸管透過性の増加、萎縮性またはホルモン性のサポートの低下、特定の毒素への曝露などによって引き起こされる炎症など、認知症の発症に潜在的に寄与する可能性のある要因の特定が含まれます。認知機能の低下の一因は修正の対象です。 この包括的でパーソナライズされた治療プロトコルは、元々MEND（神経変性の代謝増強-神経変性疾患の代謝強化）と呼ばれていましたが、現在はReCode（認知機能低下の回復-認知機能の回復）と呼ばれています。



以前の研究の明らかな欠点は、患者のサンプルが少ないことです。 したがって、この研究では、認知機能の回復が記録された、複数の医師から治療を受けた100人の患者について説明しました。 この研究は、将来の無作為化対照臨床試験プロトコルの基礎となる可能性があります。

はじめに

今日、アルツハイマー病は米国で3番目の主要な死因であり[1-6]、効果的な治療と予防の開発は公衆衛生上の重要な関心事です。 しかし、アルツハイマー病治療薬候補のすべての臨床試験はほぼ完全に失敗しています。 この一連の失敗にはいくつかの理由があります。（1）症状が出る前の期間が長いことを考えると、治療は通常、病態生理学的プロセスの後期段階で始まります。 （2）アルツハイマー病と呼ばれるものは単一の病気ではなく、いくつかの異なるサブタイプがあります[3,4]。 （3）心血管疾患などの他の複雑な慢性疾患と同様に、おそらく炎症、さまざまな慢性感染、ホルモン産生の低下、インスリン抵抗性、血管不全、外傷など、アルツハイマー病の発症に寄与する多くの潜在的な要因がありますまたは特定の毒素への暴露。 したがって、単剤療法、単相アプローチは最適ではない可能性が高く、各患者の遺伝学および生化学に基づいた個別の多相プロトコルが個別に好ましい場合があります。 このプロトコルは、適切な治療を背景に単剤治療薬をテストする場合にも役立ちます。 （4）薬物標的が基づくアルツハイマー病のモデル（例えば、アミロイド-β-ペプチド）は、疾患の不正確または不完全なモデルである可能性があります。 そのため、Aβペプチドは抗菌ペプチドとして機能することが示されました[11]。 これは、アルツハイマー病が、ある種の有害因子に対する防御反応のネットワークダウンサイジングの低下である可能性を示唆しています：病原体/炎症、毒素、栄養欠乏、ホルモンまたは萎縮因子[5]。



アルツハイマー病の根本的に異なる見解を提唱します[1,2,5,7]。ここでは、アミロイド前駆体タンパク質APP（アミロイド前駆体タンパク質）が、依存性受容体[8-10]、tとしての活性により分子スイッチとして機能します。 .e。 最適量の萎縮因子を受け取ると、APPはアルファ部位で切断され、2つのシナプトブラストペプチド、sAPPαおよびαCTFが生成されます。 対照的に、最適量の萎縮因子が存在しない場合、APPはベータ、ガンマ、およびカスパーゼ部位で切断され、4つのシナプトクラストペプチド、sAPPβ、Aβ、Jcasp、およびC31が生成されます。 このモデルでは、核因子NF-κBによるBACEベータセクレターゼ（ベータ部位APP切断酵素）およびガンマセクレターゼの誘導を介して、炎症がAPPに抗栄養効果をもたらします。 同様に、2価金属（水銀など）などの毒素は、Aβ毒素結合ペプチドの産生の増加につながるため、APPに抗栄養効果があります。 このモデルは、Aβペプチドが抗菌ペプチドとして機能するという発見[11]と一致しており、アルツハイマー病は、ある種の有害因子（病原体/炎症、毒素、栄養不足、ホルモン、または萎縮因子[5]。



このようなモデルは、アルツハイマー病の発症がシナプス破砕性とシナプトブラスト活性の比率に依存することを示唆しています[5]。 この概念は、患者ごとにシナプトブラストおよびシナプトクラスティック活動の多くの要因が明らかにされ、その後、シナプトブラスト活動を増加させ、シナプトクラスティック活動を減少させる個々のプログラムが各要因に向けて作成される治療計画を意味します。 いくつかの例：（1）病原性微生物、例えばボレリア、バベシアまたはヘルペス科のウイルスの同定と治療。 （2）腸管透過性の増加の識別と治療、微生物叢の修正。 （3）インスリン抵抗性の検出と糖化の増加、インスリン感受性の増加と糖化の減少。 （4）最適ではない栄養、ホルモン、栄養のサポート（血管を含む）の特定と修正。 （5）毒素（メタロトキシンおよびその他の無機物質、有機毒素または生体毒素）の検出、毒素への曝露の減少および解毒。 各患者は多くの要因の異なる組み合わせを持っているため、治療アプローチはターゲットを絞って個別化されています。



以下に、この体系的でパーソナライズされたアプローチに基づいて治療を受け、認知機能の回復を示した100人の患者について説明します。

臨床例の説明

患者1

68歳の女性は、他の人が気づくほど深刻なスピーチのパラフェーズエラーに気付き始めました。 彼女はうつ病を発症し、抗うつ薬治療を受けていました。 彼女は買い物、料理、コンピューターでの作業、孫娘との会話など、日常の活動で困難を経験し始めました。 彼女は時計の分針と時針を混同しました。 彼女はつづりが難しい。 彼女の症状は進行し、彼女は毎日のスケジュールを忘れ始めました。 2週間に2回、学校で孫を迎えに行くのを忘れたとき、彼女はとても心配していました。



彼女のヘテロ接合遺伝子型は、ApoE（3/4）に従って決定されました。 アミロイドがあった場合、PETスキャン（florbetapyr）は陽性でした。 MRIでは、海馬の体積が彼女の年齢の14パーセンタイルまで減少しました。 高感度C反応性タンパク質（hs-CRP）は1.1 mg / L、空腹時インスリン5.6 mIU / L、ヘモグロビンA1c 5.5％、ホモシステイン8.4 micromol / L、ビタミンB12 471 pg / ml、無料トリヨードサイロニン（遊離T3）2.57 pg / ml、甲状腺刺激ホルモン（TSH）0.21 mIU / l、アルブミン3.7 g / dl、グロブリン2.7 g / dl、総コレステロール130 mg / dl、トリグリセリド29 mg / dl、血清亜鉛49μg/ dl、補体因子4a（C4a）7990 ng / ml、形質転換成長因子beta-1（TGF-β1）4460 pg / mlおよびマトリックスメタロプロテイナーゼ-9 497 ng / ml。



彼女は中等度認知障害（MCI）と診断され、抗アミロイド抗体の臨床試験に参加しました。 しかし、試験薬の投与ごとに、その認知機能は3〜5日悪化し、その後元の状態に戻りました。 4回の治療セッションの後、彼女は研究への参加をやめました。



彼女は、ここで先に説明したシステムアプローチを使用して治療を開始しました[1]。 MoCA認知能力テストの結果は、17か月以内に24から30に増加し、18か月間安定していました。 海馬の容積は、14パーセンタイルから28パーセンタイルに増加しました。 症状は著しく改善しました。つづりの問題がなくなり、彼女のスピーチが改善し、買い物、料理、コンピューターでの仕事の能力はすべて改善し、さらなる観察で安定しました。

患者2

73歳の女性医師は、記憶の問題と約20年前に始まった言葉の選択について不満を述べていましたが、過去1年で悪化し、そのため親友は記憶を「破局的」と表現するようになりました。 彼女は、最近の会話、見た芝居、または読んだ本を思い出せず、人々とペットの名前を混同しました。 彼女がナビゲートすることは困難でした、トイレを訪れた後、レストランのテーブルへの道を見つけることさえ困難でした。



フルオロデオキシグルコース-ポジトロン放出断層撮影（FDG-PET）は、頭頂部および側頭部のグルコース利用の減少を示した。 MRIにより、海馬の容積の減少が明らかになりました（年齢による16パーセンタイル）。 認知テストにより、彼女の年齢は9パーセンタイルになりました。 ApoE遺伝子型は3/3、空腹時グルコース90 mg / dl、ヘモグロビンA1c 5.3％、空腹時インスリン1.6 mIU / L、ホモシステイン14.1 micromol / L、TSH 4.1 mIU / ml、遊離T3 2 6 pg / ml、リバースT3 22.6 ng / dl、ビタミンB12 202 pg / ml、ビタミンD 27.4 ng / ml、総コレステロール226 mg / dl、LDL 121 mg / dl、HDL 92 mg / dlおよび水銀7 ng / ml。



12か月後、前述の体系的なアプローチを使用した治療の結果[1]、その認知機能のテストが9パーセンタイルから97パーセンタイルに改善されました。 彼女の親友は、彼女の記憶が「破滅的な」状態から「ただのひどい」状態に、そして最後に「正常な」状態に改善したことに気付いた。 彼女は治療プログラムに残り、改善を観察し続けます。

患者3

62歳の女性は、認知機能の低下、疲労、睡眠不足、うつ病に苦しんでいました。 彼女は名前を覚える能力を失い、以前に行っていた経理を保持してビジネスを遂行しました。



ボディマスインデックスは24で、腹部脂肪が優勢でした。 MosAは20歳でした。彼女はApoE4ヘテロ接合体（3/4）でした。 空腹時血糖値101 mg / dl、ヘモグロビンA1c 6.1％、空腹時インスリン14 mIU / L、hs-CRP 1.7 mg / L、25-ヒドロキシコレカルシフェロール24 ng / ml、TSH 2.4 mIU / L、遊離T3 2.9 pg / ml、リバースT3 19 ng / dl、エストラジオール<6 pg / mlおよびプレグネノロン38 ng / dl。 病原体の検査は、ボレリア、ダニ媒介感染、ヘルペスファミリーウイルスに対して陰性でした。 毒素のテストでは、水銀または鉛の毒性の証拠は示されませんでした。



彼女は、前述の包括的なプログラムに従って治療されました[1]。これには、ホルモン補充療法、ケトン生成および植物が豊富な食事の助けによるインスリン感受性の回復、定期的な運動およびストレス軽減が含まれます。 プロバイオティクスとプレバイオティクスによる微生物叢補正; オメガ-3脂肪による全身性炎症の軽減; ビタミンDとK2の増加; メチルコバラミンとメチルテトラヒドロ葉酸によるメチル化調節; 脳のトレーニング。



次の12か月で、彼女は代謝状態を改善しました：彼女のBMIは21.8に低下し、空腹時グルコース87 mg / dl、ヘモグロビンA1c 5.2％、空腹時インスリン5.5 mIU / l、hs-CRP 0.5 mg / l、無料のT3 3.2 pg / ml。 TSH 2.1 mIU / L、エストラジオール51 pg / ml。 彼女の認知症状は改善し、事業を再開することができ、MoCAスコアは20から28に増加しました。改善は持続的でした。



表1には、アルツハイマー病や認知症の状態に起因するMCI（軽度認知障害）やSCI（主観的認知障害）などの認知機能障害の100人の患者と、明確な診断のない認知機能低下がリストされています。 すべての患者は、上記の3人の患者に使用されたのと同じターゲットの多成分アプローチを使用して、文書化された改善を示しました。

議論

アルツハイマー病は重大な公衆衛生問題であり、効果的な治療法と予防法の開発の失敗は、国内および世界レベルで悲惨な結果をもたらします。 したがって、効果的な治療法の開発は、世界中の並進生物医学および公衆衛生プログラムの優先事項です。 しかし、神経変性疾患の分野はおそらく最大の失敗の分野です。 アルツハイマー病、パーキンソン病およびレビー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、進行性核上不全麻痺、黄斑変性症およびその他の神経変性疾患に対する有効な治療法はまだありません。



神経変性疾患の治療における継続的な失敗にはいくつかの理由があるかもしれません：個々の要因を特定することなく、すべての患者を平等に治療する試みはそれらの1つかもしれません。 単一の理由を仮定すると、単独療法で治療しようとすると、次善の効果のない治療アプローチにつながる可能性があります。 さらに、主な原因（病原体、毒素、インスリン抵抗性など）の代わりにメディエーター（Aβペプチドなど）をターゲットにすることも、これまで成功しなかったもう1つの理由です。



それどころか、私たちは完全に異なるアプローチを使用し、認知能力の低下に寄与する多くの潜在的な要因を評価し、各患者ごとに影響を与えました。 これにより、認知機能の前例のない改善がもたらされました。 最も重要なことは、プロトコルが停止しない限り、改善は通常持続可能です。 2012年に最初に治療された患者でさえ、依然として持続的な改善を示しています。 この効果は、原因が変性プロセスの根本にあることを示唆しています。 システムプロトコルの持続的な効果は、単独療法のアプローチよりも大きな利点です。



この研究は、19人の患者について以前に報告された結果を拡張します[1,2]。 現在、認知機能低下と文書化された改善のある100人の患者が報告されています。 ほとんどの患者は、アルツハイマー病またはアルツハイマー病に先行する状態：MCIまたはSCIを有していました。 明確な診断なしに認知機能が低下した患者は、アルツハイマー病にかかっている場合とかかっていない場合があります。 それらの状態の評価は、ADの決定的な証拠を提供せず、他の特定の変性疾患の決定的な証拠も提供しなかった。 また、改善を示した患者の中には、検査値がADの主要なサブタイプのそれぞれを示すものがありました[3,5]：炎症性、萎縮性、糖毒性（インスリン抵抗性）および毒性。 これは、システムプロトコルの有効性がアルツハイマー病の1つのサブタイプに限定されないことを示唆しています。



ここで紹介する結果は、複数の診療所の複数の医師によって得られたものであり、このアプローチは多くの医師にとってスケーラブルで実行可能である必要があることを示唆しています。 これらの結果は、将来の無作為化され、制御された、前向き臨床試験の基礎としても役立ちます。 ただし、これらのテストは必然的にマルチコンポーネントで異種（つまり、パーソナライズ）になるため、そのようなテストの認識を得るのは難しい場合があります。 さらに、治療反応が線形システムとして機能する可能性は非常に低いため、プログラム全体の効果が各コンポーネントの効果の合計と等しくなる可能性は低いため、プロトコルの各コンポーネントを個別に分析することは困難です。 ただし、プロトコルから個々のコンポーネントを段階的に削除したり、少数のコンポーネントのみが異なる多数のプロトコルを比較したりするなどの代替アプローチでは、最も重要なコンポーネントと最も重要でないコンポーネントのアイデアが得られます（もちろん、患者ごとに異なる場合があります）。



100人の患者のうち、72人は治療の前後にMoCA、MMSE、またはSLUMSを使用して評価されました。 平均改善は4.9ポイントで、標準偏差は2.6、範囲は1〜12です。 認知症では通常衰退のみが起こるため、この結果は認知機能の低下に対する追加の反応との関連で検討する必要があります。 もちろん、これらの数値は治療の失敗や耐性の場合に合わせて修正する必要があるため、無作為化対照臨床試験の文脈でそれらを検討することが重要です。



このプロトコルは、単一治療薬のテストにも役立つ場合があります。 おそらく、今日の単独療法のアプローチの大部分が改善されていない理由は、1つの問題だけを解決しても改善の測定に必要なしきい値を超えることができないためです。 加えて、本明細書に記載の有益な効果は、単一治療アプローチの小さな正または負の効果を検出できるダイナミックレンジに患者を置くことができます。



このプロトコルに従って治療を受ける患者が増えるにつれて、新しいパターンが出現する可能性が高くなります：改善の条件または改善の欠如、用語、通常機能が改善するものとしないもの、およびこれに関連する新しいアイデアとアプローチ。 ここで説明したケースではこれは強調されませんでしたが、それでもいくつかの観察が行われました。 たとえば、身近な患者は、この特定の試験で「より深く関与して」おり、治療に対する反応性が高いと指摘しました。 顔認識、ナビゲーション、および記憶はしばしば改善されましたが、コンピューティングと失語症はあまり頻繁に改善されませんでした。 特定の病原体または毒素を持つ人々については、それらが排除されるまで改善は起こりませんでした。 治療開始時に減少が少ない患者は、病気の後期にいた患者よりも容易かつ完全に反応したが、これは驚くことではない。 ただし、MoCAスコアがゼロであっても、改善の例がありました。



したがって、アルツハイマー病とその前駆体であるMCIとSCIの治療には、各患者の認知機能の低下に寄与する多くの潜在的な要因を考慮に入れた、問題に対するターゲットを絞ったパーソナライズされたアプローチが有望です。 ここで説明する100人の患者に記録された改善は、特に今日までのこの一般的かつ深刻な病気に対する効果的な代替治療法の欠如を考えると、前向き無作為化対照臨床試験の基礎として役立ちます。

謝辞

この包括的なプロトコルを使用して認知障害のある患者を分析し、治療する多くの医師に感謝します。 ここで報告された患者の一部を訪問してくれたメアリー・ケイ・ロス博士、ヒラリー・シャフト、マーガレット・コンガー、一部の患者、アマンダ・ウィリアムズ、およびサイトプラン・リミテッドの神経心理学的検査について、クリスティーナ・ロッケン博士、ジョナサン・カニック博士、カタイウン・シャーロフ・ウォルターズ博士に特に感謝しています。 一部の患者にいくつかのサプリメントを提供し、研究における貴重な支援をジェームズとフィリスイーストンに、そして臨床試験の準備を支援したエバンシア財団に。

著者

デールEブレデセン¹ *、ケネスシャーリン² 、デビッドジェンキンス³ 、奥野美紀³ 、ウェスヤングバーグ⁴ 、シャロンハウスマンコーエン⁵ 、アンステファニ⁵ 、ロナルドLブラウン⁶ 、セスコンガー⁶ 、クレイグタニオ⁷ 、アンハサウェイ⁸ 、ミハイルコーガン⁹ 、デビッド・ハーゲドルン¹⁰ 、エドウィン・アモス¹¹ 、アミーリー・アモス¹² 、ナサニエル・バーグマン¹³ 、キャロル・ダイアモンド¹⁴ 、ジャン・ローレンス¹⁵ 、イレーネ・ナオミ・ラスク¹⁶ 、パトリシア・ヘンリー¹⁶ 、メアリー・ブラウン<sup>16



1</sup>米国カリフォルニア大学ロサンゼルス校デビッド・ゲフェン医学部分子医学薬理学科

² Sharlin Health and Neurology / Functional Medicine、Ozark、MO、USA

3NeuroHub、シドニー、オーストラリア

⁴ Youngberg Lifestyle Medicine Clinic、テメキュラ、CA、米国

⁵ Resilient Health、テキサス州オースティン、米国

⁶ Carolina Healthspan Institute、米国ノースカロライナ州シャーロット

⁷ Rezilir Health、米国フロリダ州ハリウッド

⁸統合的機能医学、カリフォルニア州サンラファエル

⁹ GW統合医療センター、ジョージワシントン大学、ワシントンDC、米国

¹⁰ Coastal Integrative Medicine、米国ノースカロライナ州ジャクソンビル

¹¹カリフォルニア大学ロサンゼルス校、米国カリフォルニア州ロサンゼルス

¹² Amos Institute、カリフォルニア州ロサンゼルス、米国

¹³ Center for Functional Medicine、Cleveland Clinic、Cleveland、OH、アメリカ合衆国

¹⁴マウント・シナイ病院、ニューヨーク、ニューヨーク、米国

¹⁵ローレンスヘルスアンドウェルネス、トコア、ジョージア州、米国

¹⁶ Brain and Behavior Clinic、ボルダー、コロラド州、米国



*対応する著者：Dale E Bredesen、分子医学薬理学部、David Geffen医学部、カリフォルニア大学、ロサンゼルス、カリフォルニア州、米国、電話：+014152541041、メール：dbredesen@buckinstitute.org





元の記事：



Bredesen DE、Sharlin K、Jenkins D、Okuno M、Youngberg W、他 （2018） 認知機能低下の逆転：100人の患者。 J Alzheimers Dis Parkinsonism 8：450. DOI：10.4172 / 2161-0460.1000450