老化は摩耗プロセスではありません（翻訳）

こんにちは、Habr！ 「高齢化はグループ選択の適応である」という本の著者であるJoshua Mitteldorf（2010）（2017）の記事の翻訳を紹介します







年齢とともに身体がすり減るという考えは非常に古く、広範で、根深いものであり、潜在意識レベルで私たちに影響を与えます。 間違いなく、酸化的損傷、体細胞突然変異、タンパク質架橋などの老化の多くの側面は、生体分子のエントロピーの増加によって特徴付けられます。 しかし、1世紀以上にわたって、そのような損傷の物理的な必要性はないという科学的なコンセンサスがありました。



生命システムは、環境から秩序を収集する能力、その濃度、および廃棄物によるエントロピーの放出によって特徴付けられます。 成長段階では、生物は強くなります。 この無限に進行する進歩を妨げる可能性のある物理法則はありません。 実際、一部の動物および多くの植物は、生涯を通じて無制限の受胎能力の増加と増加が知られています。 同じ結論は、身体を直接破壊したり、摩耗や裂傷のレベルを増加させたりするさまざまな病変や問題が、平均余命の増加という逆説的な効果をもたらすという実験データによって強調されています。 活動亢進マウスは対照群のマウスよりも長く生き、抗酸化システムが破壊されたワームは野生型ワームよりも長く生きます。 老化の基本的な理解は物理学からではなく、進化の観点から得られるべきです。身体の構築と再構築の段階で完璧であった回復と再生のシステムが、弾力性を絶えず増加させるプロセスで今や抑制され始めると、身体は老化することができます。 この絶滅の理由にかかわらず、多くの損傷を回復しようとするよりも、回復および再生システムの継続的な活動の効果を刺激することに焦点を当てる方が実り多いでしょう。



「老化は、損傷が修復されるよりも早く蓄積するため、物理的な劣化プロセスです」：この考えは、老年学者や開業医の思考プロセスに広く受け入れられ、組み込まれているため、ほとんど疑問視されていません。 少なくともルネッサンス以来、この老化の理解は科学者や哲学者、詩人、医者、そして一般の人々に受け入れられてきました。 これは今日でも膨大な量の医学研究の基礎であり、SENS（Strategies for Engineered Negligible Senescence）プログラムの中心でもあります。 しかし、その普遍性と一般的な魅力に反して、この考えは19世紀に物理学者によって信用されず、その分析は説得力があります。 進化生物学者は、より高いレベルを取り、老化の原因ではなく、結果としての破壊を今世紀考慮している今世紀のために、深い生物学的原因を通して問題を見る。



この記事では、生命と熱力学の第二法則との理論的関係を明らかにするとともに、物理学が生物の老化を必要とすると信じる理由を解体します。 また、破壊理論のいくつかの予測的失敗は、将来的にカタログ化されます。 最終的に、自然な年齢関連率の範囲が広い場合-少なくとも6桁-老化が避けられないという考えを疑う十分な理由がない場合、まったく老化しない生物の自然の存在は間違いなく反論されるべきです。

熱力学の歴史

秩序が自発的かつ普遍的に無秩序に崩壊するという考えは非常に古いが、1850年に熱力学の第二法則として定量的に体系化された。 クラウジウスのメリットは、量的物理変数としてエントロピーを含めることにありました。 彼は、現実の世界で起こる理想的な「可逆的」と「不可逆的プロセス」を区別し、理想的なプロセスがエントロピーを保持することを実証しました。 一方、実際の場合、エントロピーは常に増加するはずです。 熱力学の2番目の法則は、次のように定式化されることがあります。閉じた物理システムでは、エントロピーは最大値に達するまで増加します。 エントロピーが最大値に達するシステムの状態は「平衡」と呼ばれます。



第二の法則は、石が丘を転がり落ちてそ​​の潜在的な重力エネルギーを無視できるほどの熱にする理由を説明しています。 金属の疲労と酸化は、エントロピーが蓄積する不可逆プロセスの類似した例です。 しかし、この法則は閉じた（分離された）システムにのみ適用され、プロセスでは、エントロピーが他の場所に散らばっているときに1つのオブジェクトに情報を蓄積することができます。 たとえば、水のプールが蒸発すると、液体が冷却される可能性があります（低エントロピー）。これは、ガスが高いエントロピーで消散し、補償を超えるためです。 水に塩が含まれている場合、水が乾燥した後に塩が結晶内で凍結することがあります。 結晶は、溶解種よりもはるかに低いエントロピーを持ちます。 この水蒸気は高いエントロピーをもたらします。 液体の水と熱のバランスを乱すと、乾燥した空気がプロセスを開始し、高度に秩序化された状態の結晶を作成するのに十分になります。



生物はこの第二法則の抜け穴に侵入し、個別に設計されています。 環境から自由エネルギーを収集し、順番に集中し、廃棄物としてのエントロピーを拒否する継続的な能力は、生命システムの特徴的な特性です。 各多細胞生物は、種子から多産の成虫に成長できます。 成人の死亡リスクは未熟な段階よりも低く、当然のことながら受胎能（定義上）が高いことが特徴です。 したがって、成長と発達は、生物学的意味と熱力学的意味の両方で「負の老化」を確立します。 この無限に進行中のプロセスが不可能であることを理論的に正当化するものはありません。 体は大きくなり続けることができ、成熟に達するとあらゆる種類の死亡に対してより多産になり、抵抗力が増します。実際、一部の人はそうします。 衰退を説明するために、熱力学ではなく進化論に目を向けます。

ワイズマンの役割

生物が機械のように摩耗する場合、老化の進化的な必要性はありません。 しかし、多細胞生物は、環境で見つかった断片から複雑なシステムを構築するという傑出した偉業を成し遂げます。完成した細胞体を合理的な作業順序でサポートするはるかに控えめなタスクを完了することができないため、遺伝的設計図だけを使用して単純に崩壊します。 アウグスト・ワイスマン、チャールズ・ダーウィンの後の世代は、老化の必要な生物学的パズルを明確にし、物理学ではなく進化論の説明を見ました。 ワイズマンは、老化の最初の進化論で知られていますが、物理的な老化からの脱却はそれほど明確ではありませんでした。 彼の最初の理論は、成人の体細胞の破壊は避けられず、破壊は時間とともに蓄積されるという仮定に基づいていました。



ワイズマンは人生の終わりにこの理論から離れ、代わりに不必要な贅沢になると体細胞の不死性が失われることについて書いた。 しかしこれは、ワイズマンの理論に必要な論理的欠陥を定式化したピーター・メダワールまで続きました。健康な人に取って代わり、健康な人は古いものを自然selectionに置き換える必要があります。」



Medawarは、摩耗と累積破壊のために熱力学が必要ないことをよく知っていました。 彼は、年齢とともに自然naturalの強度が低下することに基づいて、物理学ではなく進化の中で老化の説明を見ました。 進化コミュニティは振り返らず、今日、老化は物理的な必要性として説明することはできないが、自然選択の観点から生物学的現象のように理解しなければならないという広範な合意がある。

体性回復は困難または高価なプロセスですか？

大人の生物の回復は完璧であり、回復エラーとサポートは必然的に蓄積され、最終的には生物の死につながると主張されてきました（大部分はハミルトンのおかげです）。 カークウッドのワンタイムキャットフィッシュ理論にもこのような前提がありますが、その理論的根拠は、ジェームズウォーペルが示すように論理的に間違っています。骨は骨折する前に完全ではなく、治癒後ではありませんが、修復された骨は元の骨よりも強く、同じ場所で再び骨折することはありません。 骨は初期効率を初期の100％を超えて改善し、有限量の自由エネルギーで十分であることを明確に示します。



哺乳類の体には、分子レベルから組織レベルまで、一連の印象的な修復メカニズムが備わっています。 タンパク質は、損傷すると複合アミノ酸に変わります。 しかし、古い動物ではこのプロセスは効果がなくなります。 DNAは常に検査され、復元されます。 無効なミトコンドリアは除外され、細胞核の制御下で置き換えられます。 細胞全体と同様に、アポトーシスによって定期的に破壊され、損傷すると置き換えられます。 これらのプロセスはすべて若者に対応し、身体が機能を失うのを防ぎますが、時間が経つにつれて、老化の結果として徐々に失敗し始め、蓄積された老人性損傷を引き起こします。 しかし、若者におけるこれらのプロセスの有効性は、回復が必要に応じて効果的であるという事実を示しています。



無料のアナロジーは、生物の生活のある時点で、生殖による更新よりも身体の回復がエネルギー的に安価になるポイントで損傷が蓄積することを示している可能性があります。 この考えは、一度きりのナマズの理論の根底にあります。 私たちの人工デバイスの経験は、このアイデアに信頼性を追加します。 10年前のマシンを、その修復にかかるよりも安価なマシンに交換できる理由はたくさんありますが、生物学の世界には類推がありません。 車は、生物を内部から復元するときに、後で復元して再構築する前に分解する必要があります。 自動車メーカーは、マージンの低い新車を評価し、部品の価格を引き上げているため、買い手には選択肢がありません。 車の修理サービスは、車自体が登場する生産で安価なアジアの労働力と安価なロボットの両方が使用される場合、ヨーロッパとアメリカの給与で提供されます。 したがって、私たちは、生体に対する車の類推を使用した直観に頼ることはできません。



古い部分を復元するエネルギーコストは、1人の新しい大人を再生する総エネルギーコストよりも大幅に低くなります。 DNA修復とアミノ酸スタッキングは、熱力学コストが固有の2つのプロセスであり、どちらもエネルギー効率が最適化されています。 対照的に、同化作用のコストは非常に高く、生殖コストに若い年齢での高い死亡率が乗じられます。 例として、メスのマウスは妊娠中および授乳中に2倍のカロリーを消費します。 これはすべて、1人の成熟​​した成人を作成するために膨大な量のリソースが消費されたこと、およびそれを保護および保護するという進化的圧力に対抗する努力がなされたことを示唆しています。



いくつかの哺乳類と多くの原始的な動物は、分離後に体全体を再生することができます。 Ellen Haber-Katzは、この能力はマウスに隠されており、単純な血液因子によって元に戻すことができることを示しました。 ほとんどすべての植物と多くの動物が回復することができます。 このプロセスは、復旧に関してコストがかかります。 しかし、新しい大人の個人を複製するための全費用と比較して安価です。 ヒトデは、半分の星が2番目の星を成長させると、再生する伝説的な能力を持っています。 しかし、ヒトデの寿命は約8年です。 手足が6歳の星から離れていた場合、これにより、その年齢を記憶している動物全体が復元され、動物の寿命が2年になることが期待されます。 老化の持続は、再生能力が豊富であっても、謎を提起します。ヒトデの記憶はどのように若い変性組織に移されますか？



歯の摩耗は、老朽化し​​た象につながる破壊の真の蓄積の例です。 象は生涯を通じて6組の完全な歯を成長させることができます。 しかし、彼らが最後の歯を生き延びた場合（そして、一部は自然界で発見された）、彼らは歯のない状態になり、飢starで死ななければなりません。 摩耗の理論は、この象が6組目の歯の後に回復できなくなる方法を説明する能力において奇妙であるはずです。

酸化分解の理論

デナム・ハーマンが最初に老化は呼吸の必然的な産物である活性酸素種（ROS）による身体化学の進行性の破壊によって引き起こされると最初に示唆してから50年が経ちました。 この理論は何千もの研究プロジェクトに影響を与え、今日でも非常に一般的です。 理論の継続的な魅力は、酸素による損傷がタンパク質の老化の鍵であるという広範な証拠があることです。 広範な実験は、老化に対する対策として抗酸化物質の使用を調査しました。 研究は、実験室条件と疫学の結果の両方に従って実施されました。 この多数の研究の結果は期待はずれであり、実際、抗酸化物質を使用している被験者の死亡率の増加を示しています。 酸化と老化の関係に関する新たな状況は複雑です。過酸化物はアポトーシスの重要なシグナルです。 アポトーシスには2つの面があります。これは、感染細胞、癌細胞、損傷細胞を浄化するために必要なメカニズムですが、破壊的なサルコペニアやアルツハイマー病やパーキンソン病の脳細胞喪失にも関与しています。 年齢とともに、重要な酸化特性はそれほど顕著ではありません。たとえば、2つの場合、酸化的損傷の増加が観察されます（ 27、28 ）。これは、酸化的破壊が老化の原因の原因よりも二次的な影響であることを示唆しています。



酸化的損傷の理論はエレガントで魅力的ですが、いくつかの実験結果は理論の予測をほとんど面白がらせるようです。 身体活動は豊富な量のフリーラジカルを生成しますが、そのような活動は主に平均寿命より長くない、長く続くことに関連しています。 ハンソンとハキミは、追加のミトコンドリアを持った遺伝子組み換えマウスを報告しました。 これらのマウスは驚異的に活動的であり、野生動物よりもはるかに多くの野生動物を食べ、すべてを燃やします。 2つの最も重要な抗酸化物質は、スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）とユビキノンです。 SODの遺伝子の1つのコピーがオフになったマウスでは、組織のSODが半分になり、DNAの酸化的損傷の測定により、コントロールグループよりもはるかに大きいことがわかります。 まだヘテロ接合性のSod2±マウスは、対照マウスよりも少し長生きします。 SODのワーム抑制は、酸化ストレスのマーカーの増加に関連して寿命を延ばします。 clk-1はもともとワームに見られる遺伝子であり、その抑制により平均寿命が40％延長されます。 マウスにおけるこの遺伝子の相同体はmclk1であり、その除去は寿命の延長にもつながります。 後になって、clk-1の作用がユビキノンの合成に必要であることが発見されました。その結果、clk-1変異体はミトコンドリア代謝のROS生成物を返済できず、さらに長生きします。 最初のデータはヘテロ接合clk-1±ワームで見つかり、ホモ接合-/-変異体は生存可能でないと考えられていました。 より徹底的な研究により、ワームは遅れて発達し、その後通常の線虫よりも10倍長い記録を生きていることがわかりました。 このワームはユビキノンを合成する能力がなく、その法外な寿命は破壊的な老化の理論にとって本当のパラドックスです。 裸のほくろラットは、匹敵するサイズのマウスよりも8倍長生きします。 通常、マウスの寿命は数年ですが、コウモリはミトコンドリアのROSからの代謝とひずみが大きいにもかかわらず、数十年生きます。



アーラン・リチャードソンの研究室（テキサス大学バーショップ研究所）は、抗酸化酵素をコードする多種多様な遺伝子の8年間の体系的研究の結果を報告しました。 それぞれの標的遺伝子について、彼らは標準的な条件下で寿命を分析するために、改変されたバージョンのマウスと遺伝子の余分なコピーを持つマウスを調べました。 唯一の効果はsod1遺伝子によって発揮されました。 彼らは「酸化的老化の理論は死んだのか？」という挑発的なタイトルで研究を発表しました。黒人動物のように回転するレポントとヘキミは、「老化理論が古くなるとき」という題名の記事で、彼ら自身の実験から並行した結論を出しました



私たちが加齢に伴う損傷のほとんどは、ミトコンドリア活性の副産物としてROSによって引き起こされる酸化破壊のプロセスに起因することができるという確かな真実があります。 ただし、これらの脅威から保護するには、かなり高い効率で保護生化学が適している場合があります。

ワンタイムナマズの理論

カークウッドのワンタイムナマズ理論は、累積破壊の概念に関連する唯一の支配的な理論です。 カークウッドの考えは、体が生殖を回復するためにエネルギーを節約しなければならないため、損傷が蓄積するというものです。これは、生殖率を最適化するための妥協です。 この理論の大きな問題は、食物エネルギーと老化の関係を予測することです。 老化が主に生産性と回復のために少量の食物エネルギーに依存している場合、高カロリー含有量は妥協の必要性を減らします。つまり、体は長生きできるだけでなく、生殖能力も高めます。 カロリー制限は最も古く、最も安定しており、一度きりのナマズの理論とは完全に互換性がありません。



ワンタイムナマズの理論には、生殖活動のエネルギーコストが高いために寿命が短くなるという強い予測もあります。 動物を見ると、これを確認することはできません。人々の場合、生殖能力と平均余命の間にはわずかな正の相関しかありません。

老化、軽度の老化、負の老化および後老化

老化が確率論的な破壊のプロセスである場合、この破壊は種、環境、寿命に関係なく容赦なく蓄積されます。 多くの年齢を問わない例は、老化は身体的な必要性ではないことを示しています。 すべての多細胞生物は、種子から自らを構築することができます。 成長中、通常、老化はありません。 実際、高齢化は人口学的には、出生率の低下に伴う死亡率の増加と定義されていますが、成長の初期はネガティブな高齢化の時期です。



メイフライからタコまでの単実の生物は、急速に死ぬ前に加齢に苦しんでいない動物のサブカテゴリとしてマークできます。 多くの植物や一部の動物は、何百年も一定の年齢になりません。 ウォーペルは、サンゴ、ウニ、一部の軟体動物、砂漠のトカゲなどの負の老化の恩恵を受ける例をまとめました。 ファヒは独特の詳細を提供し、軟骨魚やカメなどの例を追加しました。



「終末期における死亡率のプラトー」の現象は、摩耗の理論は言うまでもなく、老化の進化論によっても予測されていませんでした。 90年代には、ショウジョウバエ、C。elegans、および人々の死亡率が指数関数的な成長を停止し、寿命の終わりに均一になることがわかりました（この現象を検出するのに十分なサンプルがある動物種は3つしかありません）。 この現象は、老化の破壊的な理論と調和させるのが困難です。 破壊がライフサイクルの弱点、つまり回復メカニズムが最も弱い瞬間に容赦ない動きを止めるのは逆説的です。

破壊されていない場合は何ですか？

この研究の論文は否定的でした。生物の老化は、時間とともに消耗する生命のない機械で生じる損傷の蓄積プロセスと区別されなければなりません。 累積破壊のプロセスを通じて老化を説明できない場合、何ができますか？ 答えは、生命を創造した進化の過程で見なければなりません。 生物圏における老化現象の偏在、および遺伝子のクラスへの分離（分類群）により、生物がなぜ老化するのかという質問に対する単一の答えを検討するための前提条件が作成されています。



しかし、老化の現象学は多様であり、しばしば逆説的です。 単純な普遍的な理論に慣れることを拒否します。 進化論のコミュニティは、老化の原因についてコンセンサスを持っていません。 それどころか、自然選択の力の減少についてのメダワールの元の直観から導かれた、広く受け入れられたアイデアを持つ競合する理論があります。 これは逆説的に現象論的であり、ここに引用されている結果を含む可能性があります。なぜなら、それらは個々の適合性に関する一般的な意見と矛盾し、進化論は証拠に合うように拡張されるからです。



幸いなことに、優先進化論に依存しない研究の明確なシグナルがあります。 老化は体によって制御されるという考えです。 損傷を蓄積するための物理的な必要性がない場合、バイオエンジニアがこれらの損傷を回復するためのソリューションを開発する必要はありません。 将来的には、元気な若者の状態で体の状態をサポートするのに優れたメカニズムをオンにすることで、体の信号装置を再プログラムするのが簡単になります。